實(shí)驗(yàn)猴為何如此緊缺
2022.03.18作為與人類親緣關(guān)系最近的非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物，在生物醫(yī)藥臨床前研究和評價(jià)及腦科學(xué)和生殖生物學(xué)等研究領(lǐng)域具有不可替代的作用。然而，過去三年實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格不斷飆升，如今大有突破1萬美元一只的趨勢，并且出現(xiàn)了“一猴難求”的尷尬局面，那么到底是什么原因?qū)е氯绱司置娴陌l(fā)生呢？
R1 藥物臨床前研究對實(shí)驗(yàn)猴的需求爆發(fā)式增長造成了巨大的需求缺口
候選藥物在成為新藥前需要進(jìn)行包括藥物吸收、分布、代謝、排泄、功效和毒性研究在內(nèi)的臨床前研究，以證明其有效性和安全性。多數(shù)臨床前研究都是采用一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物（包括狗、兔、小型豬和猴）來完成候選藥物的療效、代謝和毒理等動物體內(nèi)的評價(jià)實(shí)驗(yàn)。
以單克隆抗體和細(xì)胞因子為代表的生物大分子候選藥同樣需要完成上述動物實(shí)驗(yàn)。但并非所有實(shí)驗(yàn)動物都能夠?qū)μ囟ㄉ锎蠓肿雍蜻x藥物產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)反應(yīng)。比如單克隆抗體候選藥物臨床前研究所選取的動物必須是那些能夠表達(dá)候選抗體藥靶向表位，且可以表現(xiàn)出與人類相似生物學(xué)反應(yīng)的物種。
此外，生物大分子候選藥本身具有較強(qiáng)的抗原性，很可能在所選實(shí)驗(yàn)動物物種中引起免疫反應(yīng)，并導(dǎo)致形成抗藥抗體而不能有效完成候選藥的臨床前研究。因此，生物大分子藥物的臨床前研究對實(shí)驗(yàn)動物的要求更高，需要選用與人類具有相似分子靶標(biāo)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的實(shí)驗(yàn)動物。
2019年一項(xiàng)針對39個單克隆抗體藥物在實(shí)驗(yàn)動物中產(chǎn)生交叉反應(yīng)的報(bào)道顯示：食蟹猴的交叉反應(yīng)最高，達(dá)到了82%，高于絨猴的67%，兔子的17%，狗的11%，小鼠的7%和大鼠的0%。這說明進(jìn)化上與人類更近的非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物在生物大分子候選藥物臨床前研究中具有不可替代作用。
單克隆抗體藥物在不同實(shí)驗(yàn)動物中的交叉反應(yīng)
近年來大分子生物制藥市場發(fā)展勢頭可以用迅猛來形容，其中抗體藥經(jīng)過30余年的發(fā)展，已經(jīng)成為全球醫(yī)藥市場的重要組成部分。放眼全球，幾乎所有最尖端、最先進(jìn)的重大疾病治療方法如艾滋病、腫瘤等均與生物大分子藥物有關(guān)。歐、美、日等國家均認(rèn)同生物大分子藥物將是21世紀(jì)藥物研發(fā)中最有前景的領(lǐng)域之一。
生物大分子藥的市場規(guī)模也已突破千萬億美元，以2017年藥物市場表現(xiàn)來看，全球10大最暢銷藥物中除2個小分子藥物以外，另外8個都是大分子藥物（6個抗體藥物和2個融合蛋白）。
大分子藥物市場的火爆，也帶動其研發(fā)熱潮，以美國FDA批準(zhǔn)的單克隆抗體藥物為例，2013年以前基本保持平均每年2-3個新藥的勢頭，但從14年開始批準(zhǔn)的數(shù)量開始以三年翻一翻的速度增長，僅2018年就批準(zhǔn)了12個單克隆抗體新藥。日本更是在2016年度一年就批準(zhǔn)了30多個單克隆抗體新藥。
考慮到藥物研發(fā)過程中絕大多數(shù)候選藥物是無法最終進(jìn)入臨床的，因此，全球范圍內(nèi)，每年在臨床前階段的生物大分子候選藥物將不下數(shù)百種，這極大地推高了非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物在候選藥臨床前研究中的使用數(shù)量，也促成了實(shí)驗(yàn)猴需求的居高不下和價(jià)格的井噴式增長。
美國FDA批準(zhǔn)上市單克隆抗體藥物數(shù)量增長趨勢
中國在大分子候選藥物的研發(fā)上也不甘示弱，甚至有后來居上的勢頭。2015年，在藥監(jiān)改革和人才回流及腫瘤免疫治療藥物研發(fā)火熱的大背景下，國內(nèi)生物大分子新藥研發(fā)呈現(xiàn)出了爆發(fā)式的增長。
2013年以來抗體候選藥的申報(bào)呈逐年遞增的趨勢，且增長勢頭迅猛，到2020年大分子候選藥物申報(bào)已經(jīng)突破三位數(shù)。這也導(dǎo)致國內(nèi)新藥研發(fā)臨床前研究中非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物的使用數(shù)量在近幾年急劇上升。
根據(jù)蘇州西山生物技術(shù)有限公司的不完全統(tǒng)計(jì)，2017年國內(nèi)主要使用單位的實(shí)驗(yàn)猴使用量為18140只，到2019年這一數(shù)字已經(jīng)增長為28026只，漲幅達(dá)54.5%。
中國抗體類候選藥物申報(bào)情況
R2 實(shí)驗(yàn)猴生產(chǎn)能力有限是導(dǎo)致市場供不應(yīng)求的另一原因
雖然我國有幾十家非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物養(yǎng)殖企業(yè)，但受市場規(guī)模和資金投入的限制，規(guī)?；B(yǎng)殖企業(yè)所占比重并不高。小型實(shí)驗(yàn)猴生產(chǎn)企業(yè)在資金周轉(zhuǎn)困難和短期利益的驅(qū)使下，多采取有猴就賣的策略，難以制定和嚴(yán)格執(zhí)行科學(xué)、長遠(yuǎn)的種群繁育和更新計(jì)劃，并導(dǎo)致絕大多數(shù)猴飼養(yǎng)企業(yè)的繁殖種群動物老齡化嚴(yán)重，繁殖率下降顯著，個別猴企業(yè)的年繁殖存活率甚至低于30%。
作為參考，在繁殖群體健康有活力的情況下，這一數(shù)據(jù)可達(dá)70%。由于食蟹猴和恒河猴的性成熟時間都在4年以上，因此，即便一些生產(chǎn)企業(yè)看到了這個問題，也很難在短期內(nèi)完成繁殖種群的更新和擴(kuò)容。
可以預(yù)見在未來3-5年內(nèi)，市場的需求還會不斷增加，而隨著繁殖種群中動物年齡的進(jìn)一步老化，年出欄動物數(shù)很可能還會進(jìn)一步下降。
符合市場需求的實(shí)驗(yàn)猴要求排除結(jié)核分支桿菌（TB）、猴逆轉(zhuǎn)錄病毒（SRV）、猴單純皰疹病毒I型（BV）、猴T細(xì)胞白血病病毒（STLV）和猴免疫缺陷病毒（SIV）這五種病原微生物，這樣的動物習(xí)慣上被稱為5陰猴（TB、SRV、STLV、SIV和BV陰性猴）或無特定病原體（SPF）猴。
國標(biāo)規(guī)定的SPF級實(shí)驗(yàn)猴必須是由5陰猴作為種群繁育得到子代。攜帶一種或多種上述病原體的實(shí)驗(yàn)猴習(xí)慣上被稱為陽性猴。由于管理水平限制和資金投入的不足，真正開展全面系統(tǒng)SPF級猴培育的生產(chǎn)企業(yè)鳳毛麟角。僅有少數(shù)幾家企業(yè)擁有5陰猴繁殖種群，并生產(chǎn)和出售SPF級子代個體。絕大多數(shù)養(yǎng)殖企業(yè)的繁殖種群都是用陽性猴進(jìn)行繁育生產(chǎn)，并通過對斷奶子代病原或抗體篩查來獲得可以出售5陰猴。
由于陽性猴的存在，使得種群中病原微生物得不到控制，這不僅影響動物的健康和福利（比如SRV感染可導(dǎo)致免疫抑制、貧血和腹瀉等多種疾病），同時還會導(dǎo)致合格動物的產(chǎn)出率下降。
食蟹猴的自然棲息地是東南亞，一段時間以來，業(yè)內(nèi)一直呼吁國家開放進(jìn)口來緩解非人靈長類實(shí)驗(yàn)動物供不應(yīng)求的壓力。但東南亞各國缺少優(yōu)質(zhì)的動物養(yǎng)殖企業(yè)，從其引進(jìn)的動物多數(shù)可能來自于野外捕捉或非正規(guī)養(yǎng)殖場。這些動物極可能攜帶TB等病原微生物。
雖然國內(nèi)企業(yè)在引進(jìn)后會采用長期隔離和多次篩查的策略去除TB，但常規(guī)的結(jié)核菌素皮試法很難發(fā)現(xiàn)隱性的結(jié)核感染，其檢出率只有85%左右。因此，一些隱性的TB攜帶者如果沒有發(fā)現(xiàn)被引進(jìn)到生產(chǎn)設(shè)施，在動物隔離、運(yùn)輸?shù)葢?yīng)激刺激下，很有可能會變成活動性TB，不僅會給整個動物種群帶來難以估量的風(fēng)險(xiǎn)，也存在著嚴(yán)重的公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，新引進(jìn)動物的SRV, 犬瘟熱等病原攜帶狀況的不明確也會給動物質(zhì)量帶來極大不確定性。
Q 面對實(shí)驗(yàn)猴資源緊缺的窘迫局面，當(dāng)下我們能做什么呢？
從需求方看，在未來數(shù)年內(nèi)全球?qū)嶒?yàn)猴（食蟹猴和恒河猴）資源短缺趨勢不可逆轉(zhuǎn)的大背景下，尋找其它替代動物如小型豬、人源化小鼠甚至狨猴資源勢在必行。
就實(shí)驗(yàn)猴生產(chǎn)企業(yè)而言，首先就是要建立一個長遠(yuǎn)的種群維持和繁育計(jì)劃，并嚴(yán)格執(zhí)行，盡可能地讓更多的適齡母猴進(jìn)入繁殖種群，擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模。同時還需提升管理水平和疾病控制能力，進(jìn)而提高動物質(zhì)量和繁殖存活率。
在資源緊張情況下出現(xiàn)的一些大企業(yè)收購或注資猴場現(xiàn)象會在一定程度上促進(jìn)行業(yè)重組和規(guī)?；瘜?shí)驗(yàn)猴生產(chǎn)企業(yè)的出現(xiàn)。如果能夠進(jìn)一步提升繁育規(guī)模和管理水平，對整個行業(yè)會有很好的促進(jìn)作用。
最后，尤其需要提醒的是，在實(shí)驗(yàn)猴資源短缺的情況下，我們更需以科學(xué)合理地選擇和使用實(shí)驗(yàn)動物，遵守動物實(shí)驗(yàn)倫理，遵循3R原則，堅(jiān)持保障和不斷提升實(shí)驗(yàn)動物福利。
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