獸醫(yī)隨筆：非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中合理使用抗菌素指南
2023.02.16合理使用抗菌素指南
抗菌藥物管理是指“促進(jìn)抗菌藥的適當(dāng)使用，改善患者預(yù)后，降低微生物耐藥性，減少多重耐藥微生物引起的感染傳播”的綜合方案。美國(guó)獸醫(yī)協(xié)會(huì)（AVMA）已發(fā)表了在動(dòng)物中使用抗菌劑決策的一般指導(dǎo)原則。
以下是在非人靈長(zhǎng)類（NHP）動(dòng)物中使用抗菌劑的考慮因素：
1. 應(yīng)重視預(yù)防策略，如適當(dāng)?shù)娘曫B(yǎng)、衛(wèi)生、常規(guī)健康監(jiān)測(cè)等。禁止使用抗菌劑替代良好的動(dòng)物健康管理。
2. 抗菌治療前應(yīng)考慮治療替代方案，如腹瀉的飲食調(diào)整和傷口的適當(dāng)清潔和包扎。
3. 對(duì) NHP 群體進(jìn)行適當(dāng)?shù)男袨楣芾硎墙档蛣?chuàng)傷發(fā)生率和抗菌治療需求的工具。
4. 常規(guī)預(yù)防性使用抗菌劑不應(yīng)作為一般的預(yù)防性健康策略（如對(duì)臨床正常動(dòng)物進(jìn)行大量的抗菌治療）。
5. 人類醫(yī)學(xué)中治療難治性感染重要的抗菌藥，只有經(jīng)過(guò)仔細(xì)審查和合理論證后，才能用于動(dòng)物。
6. 人畜共患病病原體對(duì)抗生素的耐藥性對(duì)動(dòng)物照顧人員、其家庭和社區(qū)構(gòu)成職業(yè)危害和公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)。
7. 細(xì)菌定植必須與細(xì)菌感染相鑒別。定植（或攜帶狀態(tài)）不是抗菌治療的適應(yīng)癥。
8. 應(yīng)使用培養(yǎng)和藥物敏感性結(jié)果來(lái)確認(rèn)細(xì)菌感染和決定抗菌藥的選擇。應(yīng)避免僅根據(jù)臨床體征進(jìn)行抗菌治療。
9. PI和IACUC必須考慮抗菌藥的使用為研究增加了非實(shí)驗(yàn)變量。
指導(dǎo)原則：下面將圍繞獸醫(yī)臨床上或NHP科研中常見(jiàn)的可能需要使用抗菌素的場(chǎng)景，探討抗菌素的替代方案。
A 腹瀉
腹瀉是NHP中常見(jiàn)的臨床疾病，導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。許多腸道病原體可導(dǎo)致腹瀉，最重要的有福氏志賀菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌、假結(jié)核耶爾森菌、大腸埃希菌、空腸彎曲菌和肺炎克雷伯菌。群養(yǎng)的動(dòng)物可能加速腸道病原體疾病的傳播，盡管風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚?？梢允褂门囵B(yǎng)結(jié)合敏感性測(cè)試的方法或者PCR方法對(duì)糞便或者直腸樣本進(jìn)行測(cè)試，來(lái)鑒定腸道細(xì)菌感染?？咕幬锏氖褂脩?yīng)以診斷結(jié)果和這些微生物的潛在的人畜共患病風(fēng)險(xiǎn)為指導(dǎo)。
非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物腹瀉可能存在非感染性原因，這些案例對(duì)具有免疫調(diào)節(jié)特性的抗菌治療有反應(yīng)，該治療可能有助于治療特發(fā)性慢性腹瀉。為盡量減少導(dǎo)致抗菌藥物耐藥的選擇壓力，應(yīng)考慮抗菌治療的替代辦法，包括增加膳食纖維、椰子、補(bǔ)充維生素 B、益生菌、次水楊酸鉍和糞便移植。還應(yīng)考慮改變飲食和增加環(huán)境豐富。有報(bào)道稱，獼猴對(duì)谷蛋白過(guò)敏，可以通過(guò)飲食改變來(lái)改善。無(wú)其他臨床后遺癥的輕度腹瀉病例可能不需要治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)動(dòng)物。強(qiáng)烈不建議使用多藥聯(lián)合抗菌方案治療特發(fā)性小腸結(jié)腸炎。當(dāng)在 NHP 中使用人類重要抗菌藥物時(shí)，在大多數(shù)情況下，該策略的潛在公共衛(wèi)生后果超過(guò)其潛在收益。
B 外傷
非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物容易發(fā)生外傷，在獸醫(yī)臨床實(shí)踐中，使用抗菌劑來(lái)處理傷口是常用做法。但是，應(yīng)遵循抗菌藥物管理的一般原則?？梢酝ㄟ^(guò)傷口的快速識(shí)別和適當(dāng)沖洗，消除以減少傷口污染為目的抗菌素使用需求?？煽紤]使用繃帶以防止進(jìn)一步污染并促進(jìn)傷口愈合。在決定包扎傷口時(shí)，應(yīng)考慮到NHP的性格以及傷口的大小、位置和特征。如果傷口已經(jīng)縫合，繃帶可以在前24-48小時(shí)內(nèi)提供污染保護(hù)，但超過(guò)該時(shí)間點(diǎn)可能喪失效用，除非需要保護(hù)縫線?？梢钥紤]的局部治療包括水凝膠、蜂蜜和銀，盡管尚未在NHP中專門研究這些化合物。
C 圍手術(shù)期
圍手術(shù)期抗菌藥物的使用和選擇應(yīng)根據(jù)手術(shù)類型、手術(shù)傷口類型、NHP的并發(fā)癥（自然或?qū)嶒?yàn)誘導(dǎo)）和術(shù)后飼養(yǎng)條件確定。大多數(shù)NHP手術(shù)傷口可能屬于清潔（即，由外科醫(yī)生制作的不涉及呼吸道、消化道、生殖器或泌尿道的切口傷口）或污染（即，同種急性咬傷傷口）類別，可能不需要抗菌治療。關(guān)于NHP手術(shù)部位感染相關(guān)的最常見(jiàn)細(xì)菌性病原體的信息有限。在人類中，葡萄球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌和巴斯德菌是最常見(jiàn)的手術(shù)部位感染病原體。
頭孢唑啉由于其安全性、對(duì)常見(jiàn)手術(shù)部位感染病原體的療效和相對(duì)較低的成本，是人和動(dòng)物醫(yī)學(xué)中圍手術(shù)期預(yù)防最常用的抗菌藥。對(duì)于接受神經(jīng)外科手術(shù)（例如開(kāi)顱手術(shù)）或接受植入物的動(dòng)物，可能建議獸醫(yī)使用圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌劑?？咕幬镱A(yù)防給藥的初始劑量應(yīng)在手術(shù)切口前120 min內(nèi)給予，并考慮所選抗菌藥物的半衰期。在超過(guò)藥物的兩個(gè)半衰期后或手術(shù)中發(fā)生過(guò)量失血，應(yīng)考慮重新給藥。對(duì)于頭孢唑啉，根據(jù)人和犬的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，每4小時(shí)重新給予，對(duì)NHP可能有效。手術(shù)切口不宜外用抗菌藥物。
WHO和美國(guó)CDC均建議在傷口閉合后不要使用額外劑量的抗菌劑。絕大多數(shù)NHP手術(shù)不需要術(shù)后抗菌劑。手術(shù)部位感染風(fēng)險(xiǎn)較高的NHP（例如，傷口臟污/感染、自然或?qū)嶒?yàn)誘導(dǎo)的免疫缺陷、器械植入）應(yīng)考慮繼續(xù)術(shù)后抗菌治療。在NHP中，可以考慮采取以下切口干預(yù)措施來(lái)替代抗菌劑的使用，包括防止接觸（例如，馬甲）、增加環(huán)境豐富（例如，理毛板）和確保傷口完整性（例如，清創(chuàng)失活組織、避免張力）。如果選擇將抗菌藥物納入術(shù)后方案，應(yīng)首選第一代頭孢菌素。
D 室外和/或群養(yǎng)
成對(duì)或成群飼養(yǎng)的動(dòng)物具有復(fù)雜的社會(huì)交往，通過(guò)建立聯(lián)盟和打斗來(lái)維持內(nèi)部平衡。無(wú)論是室內(nèi)還是室外居住，外傷是維持等級(jí)秩序的常見(jiàn)后遺癥。戶外飼養(yǎng)的動(dòng)物通常需要從群體中隔出來(lái)接受必要的治療，這可能包括及時(shí)和適當(dāng)?shù)目咕委?。?dāng)有說(shuō)明時(shí)，考慮新的方法來(lái)平衡及時(shí)返回種群與提供必要的抗菌劑是至關(guān)重要的。根據(jù)培養(yǎng)和敏感性測(cè)試結(jié)果，在這些情況下可以使用長(zhǎng)效的抗菌藥物進(jìn)行治療。值得注意的是，抗菌劑的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有種屬特異性，一個(gè)種屬中的數(shù)據(jù)不一定能轉(zhuǎn)化為另一個(gè)種屬的有效劑量。
抗菌劑的合理使用應(yīng)權(quán)衡與給藥持續(xù)時(shí)間和頻率、種群中個(gè)體的社會(huì)地位和影響、個(gè)體缺席時(shí)該組的穩(wěn)定性以及長(zhǎng)期退出臨床治療后個(gè)體重新引入的成功率。通過(guò)咨詢訓(xùn)練有素和有經(jīng)驗(yàn)的行為管理團(tuán)隊(duì)，可以在臨床實(shí)踐之外進(jìn)一步增強(qiáng)這一點(diǎn)。該團(tuán)隊(duì)可以確定相容的社會(huì)伴侶，監(jiān)測(cè)種群的穩(wěn)定性，并進(jìn)行干預(yù)以維持種群密度，可能減少創(chuàng)傷的發(fā)生和需要抗菌治療的細(xì)菌性疾病傳播的社會(huì)壓力。
E 植入器械
在NHP研究模型中，長(zhǎng)期植入器械存在感染的特殊風(fēng)險(xiǎn)。使用抗菌劑治療感染取決于植入物的位置、植入物的長(zhǎng)期性和受影響NHP呈現(xiàn)的臨床癥狀。在進(jìn)行導(dǎo)管、遙測(cè)設(shè)備和骨科植入手術(shù)時(shí)，污染的風(fēng)險(xiǎn)較高。手術(shù)過(guò)程中采取嚴(yán)格的無(wú)菌技術(shù)和對(duì)植入物進(jìn)行滅菌程序的驗(yàn)證是預(yù)防器械相關(guān)感染的關(guān)鍵。由于生物膜的形成，單獨(dú)的抗菌治療不可能解決植入物相關(guān)感染。如發(fā)生植入相關(guān)感染，建議僅將抗菌劑治療作為臨時(shí)的處理措施直至取出植入設(shè)施或達(dá)到研究終點(diǎn)。
用于神經(jīng)科學(xué)研究的顱骨植入物存在多種微生物長(zhǎng)期定植感染的高風(fēng)險(xiǎn)，并存在后續(xù)不良后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)（例如，腦膜腦炎、頭膿腫）。顱骨植入物手術(shù)后的生物膜形成很常見(jiàn)，尤其是對(duì)于使用丙烯酸材料的植入物，形成了對(duì)抗菌劑和化學(xué)消毒劑的屏障。強(qiáng)烈不建議使用局部抗菌藥物作為顱骨植入物維護(hù)的一部分，因?yàn)檫@會(huì)促進(jìn)細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。當(dāng)動(dòng)物患有腦膜腦炎臨床體征和/或在成像中觀察到頭部膿腫時(shí)，硬腦膜或骨受植入物感染嚴(yán)重牽連時(shí)，應(yīng)保留全身性抗菌劑作為治療手段，并且可能需要較長(zhǎng)的治療時(shí)間（4-8 周）。對(duì)于動(dòng)物目前表現(xiàn)或發(fā)生復(fù)發(fā)性臨床癥狀，且對(duì)局部鹵素和/或全身抗菌治療無(wú)反應(yīng)時(shí)，鼓勵(lì)取出感染的植入物。
參考文獻(xiàn)：
Association of Primate Veterinarians (APV), Guidelines for the Judicious Use of Antimicrobials
